Zatímco v prvních dvou dílech kultovní série Bioshock jste objevovali taje a zákoutí podvodního města Rapture, v tomto se hráč ocitne na fascinující exkurzi po vzdušné metropoli Columbia. Je to město vznášející se v oblacích, putující od kontinentu ke kontinentu a dává tak všem na odiv úspěch amerického experimentu. Město však také sloužilo jako tajná zbraňová továrna. Politický spor kvůli tomu způsobil, že Columbia musela vystoupit z americké unie a město poté zmizelo z map i obecného povědomí!
Píše se rok 1912 (48 let před prvním dílem) a hráč byl v roli detektiva Bookra DeWitta vyslán do Columbie na záchranou misi. Jeho cílem je osvobodit a na pevnou zem dostat Elizabeth, schopnostmi obdarované děvče, vězněné na létající metropoli již od dětství. Společně budete čelit šílenství a nenasytnosti tamních obyvatel, poznávat sami sebe a poznávat ta nejbizarnější zákoutí Columbie samotné.