Grand Theft Auto: San Andreas se odehrává v 90. letech 20. století ve městě, které svoji velikostí překonává všechny předešlé díly. Hlavním hrdinou je Carl Johnson alias "CJ", který se po pěti letech vrací zpátky domů do Los Santos ve státě San Andreas. CJ je hned na uvítanou falešně obviněn a zavřen za násilnosti. Tak začíná jeho cesta státem San Andreas lemovaná zločinem a spoustou mrtvol odporných gangsterů.
Oproti minulým dílům přibyla řada nových možností, které mají za cíl navodit reálnější pojetí. Hlavní postava tak umí konečně plavat, může si kupovat nové oblečení, hrát různé minihry, od her na automatech až po sázení na dostihy. Stravovat se, chodit s holkami, zlepšovat svou kondici v posilovně apod.