Tommy Vercetti, zabiják, pracující pro vlivnou mafiánskou rodinu v Liberty City, je právě propuštěn z vězení. Jeho zaměstnavatelé si nemyslí, že by bylo vhodné nadále působit rozruch v místě jejich působiště, a tak Tommyho pošlou, pod záminkou výhodného drogového byznysu, do prosluněného Vice City. Obchod se ale nezdaří, kvůli útoku neznámé třetí skupiny. Tommy jen tak tak vyvázne s holým životem. Ten mu ale stále visí na vlásku. Přišel o drogy, přišel o peníze a jeho šéfové chtějí hlavy těch, co jsou za to zodpovědní. Nebo se spokojí s hlavou jeho. Tak začíná cesta Tommyho Vercettiho k vrcholům mafiánského života v plážovém městě Vice City.
Oproti předchozímu 3D dílu GTA (Grand Theft Auto III) přibyla možnost ovládat motorky a helikoptéry. Poprvé šlo i měnit převleky a nakupovat nemovitosti. Zbrojní arzenál se hodně rozrostl, a tak nebylo možné mít více zbraní stejného druhu. Autům šly prostřelit pneumatiky, čehož hojně využívala agresivní policie, pomocí ostnatých pásů. Grafika je mnohem barevnější, takže dobře navozuje atmosféru 80.let. Stejně tak činí i rádio s hity tehdejší doby. Zvětšil se počet vedlejších úkolů a dalších možností, které předchozí díl postrádal.